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Il trattamento odontoiatrico |
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e l'uso di bifosfonati |
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di Daniele Pin*, Federico Gatti**, M. Beatrice Merlano**
* medico dentista, prof. a c. in Tecniche protesiche di Laboratorio presso il CLOPD e il CLID dell’Università degli Studi di Genova, cattedra prof. P.L. Gatti
** odontoiatra, libero professionista in Genova |
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INTRODUZIONE
C’è una patologia di gran moda da qualche anno che alcuni vorrebbero iscrivere nel data-base delle malattie inventate, altri la considerano un flagello da combattere con tutti i mezzi a disposizione. Stiamo parlando di osteoporosi, la “malattia delle ossa di cristallo” contro cui ci si batte a colpi di MOC e, sul versante terapeutico, soprattutto di bifosfonati: una categoria di farmaci usati anche in oncologia, da tempo discussa per i suoi effetti terapeutici ma anche, e con sempre maggior frequenza, per i suoi effetti collaterali non proprio trascurabili. Ricordiamo che la letteratura riporta reazioni gastrointestinali, anemia, dispnea, ulcerazioni mucose del cavo orale e dell’esofago e, ultima arrivata, anche l’osteonecrosi mascellare (1). |
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| C’è la possibilità che tale patologia si manifesti anche nei pazienti in trattamento con bifosfonati meno potenti per la cura dell’osteoporosi (dei 63 casi segnalati da Ruggiero 7 erano in trattamento con bifosfonati per os per la cura dell’osteoporosi) (3) |
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Proprio su quest’ultimo effetto indesiderato si è focalizzata, con sempre maggiore insistenza, l’attenzione del mondo odontoiatrico. L’allarme è stato lanciato fin dal 2005 dalla Food and Drug Administration statunitense (Oncologic drugs advisory committee background sheet)(10). Un interesse registrato anche da strutture, enti e associazioni come: “Torino Medica”, il mensile dell’Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri della provincia di Torino, che nel numero di aprile e di maggio 2006 ha ospitato un allarmante articolo su questo argomento; il “Lancet” pubblicava nel gennaio 2007 “l’effetto gessoso sull’osso con il continuo rischio di fratture”; le associazioni odontoiatriche avvertono i colleghi inviando linee guida comportamentali al riguardo.
Persino nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, nel novembre 2006(5) si avvertivano i medici che trattano con l’osso, ed in particolare i dentisti, di non praticare nessuna terapia chirurgica ai pazienti che assumono bifosfonati.... Il “Sole 24 Ore” pubblicava il 20 febbraio 2008 un allarmante articolo...(10). “Mi manda Rai Tre” la popolare trasmissione, nella puntata del 23 novembre 2007, allarmava il pubblico su tutti gli effetti collaterali del farmaco(11). |
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I BIFOSFONATI E L’ODONTOIATRIA
Questo tema merita robusti spazi di comunicazione in quanto tale patologia indotta è, alla prova dei fatti, di pertinenza non soltanto degli odontoiatri ma riguarda il mondo medico più in generale: dalla farmacologia alla medicina di famiglia, passando per la radiologia, l’ortopedia, l’endocrinologia(8). Inoltre i bifosfonati vengono utilizzati anche in campo diagnostico (e non solo terapeutico.... e quindi, il paziente lo sa? Lo riferirà correttamente al medico che glielo chiederà anamnesticamente?): durante l’esecuzione di una scintigrafia ossea, il mezzo di contrasto radioattivo viene veicolato attraverso un bifosfonato a dosi elevate (nelle totalbody l’esame riguarda ogni dettaglio osseo del paziente...). Sarà il caso prima di sottoporsi ad un esame del genere di chiedere al paziente stesso se dovesse affrontare, nel prossimo futuro, degli interventi chirurgici dal dentista o da un ortopedico? E se sì cosa fare? (come oggi è scritto su tutti i foglietti illustrativi “bugiardini” dei BF). |
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I MECCANISMI
I bifosfonati sono analoghi strutturali del pirofosfato inorganico e vengono attualmente impiegati nella terapia dell’ipercalcemia maligna, delle metastasi osteolitiche, del mieloma, dell’iperparatiroidismo primitivo e secondario, del morbo di Paget e nel trattamento per l’osteoporosi. Il loro meccanismo di azione prevede l’inibizione del riassorbimento del tessuto osseo da parte degli osteoclasti. I BF vengono assorbiti dai cristalli di idrossiapatite riducendo il tasso di ricambio osseo ed il suo dissolvimento. Diversi studi hanno ipotizzato tuttavia anche altri effetti extrascheletrici, sfruttati proprio in campo oncologico, quali le spiccate attività anti-neoangiogeniche che i BF possiedono sia in vivo che in vitro. Sarebbero proprio queste ultime proprietà a favorire le alterazioni scheletriche visibili a carico delle ossa mascellari definibili come “osteonecrosi”.
L’effetto anti-angiogenico attribuito ai bifosfonati, probabilmente dovuto alla loro capacità di ridurre il livello circolatorio del fattore di crescita vascolo-endoteliale, sommato a microtraumi e successivi fenomeni di natura infiammatoria, potrebbe giocare un ruolo importante nel determinare i cambiamenti ischemici responsabili di tale fenomeno necrotico a livello osseo. Queste forme di osteonecrosi si caratterizzano clinicamente come lesioni avascolari, con osso alveolare esposto da deiscenze mucose di dimensioni variabili, che interessano indifferentemente il mascellare superiore e/o la mandibola.
I BF (v. lista completa) si distinguono in non-amino bifosfonati (1) (acido etidronico, acido clodronico, acido tiludronico), che vengono metabolizzati all’interno delle cellule in composti citotossici, e in amino bifosfonati (2) (acido alendronico, acido ibandronico, acido pamidronico, acido risedronico, acido zoledronico), caratterizzati invece da una maggiore potenza per quanto riguarda l’effetto inibente il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. L’acido alendronico e quello risedronico (come sale sodico) sono considerati i farmaci di scelta per queste condizioni mentre l’acido etidronico (come sale disodico) può essere impiegato se i primi non sono adatti o non sono tollerati. |
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| Essi vengono metabolizzati lentamente e quindi permangono nell’osso, a concentrazioni elevate, anche per lunghi periodi di tempo. |
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MANIFESTAZIONI CLINICHE
ILe manifestazioni, spesso con coinvolgimento multifocale, possono essere paucisintomatiche o molto dolorose per il paziente, che manifesta tumefazioni intra ed extraorali (1,2), trisma, parestesie del labbro inferiore, sensazione di “mandibola pesante”, fistole oro-cutanee accompagnate da pus e iperpiressia. Talvolta si possono associare fratture spontanee delle ossa mascellari coinvolte. Il quadro clinico si presenta come un focolaio osteomielitico, singolo o multiplo, che appare nelle fasi iniziali come una banale patologia infiammatoria alveolare, refrattaria tuttavia alle comuni manovre terapeutiche sia locali che sistemiche; tale focolaio tende poi ad estendersi in zone limitrofe fino a manifestarsi come vaste aree di necrosi ossea; l’osso esposto si presenta di colore giallo-biancastro, circondato da aree mucose fortemente edematose ed arrossate.
Il paziente riferisce una forte sintomatologia algica e conseguente difficoltà nell’alimentarsi (il dolore è solitamente resistente ai comuni farmaci antinfiammatori), e vengono riportate anche zone di parestesia cutanea; il focolaio di necrosi può inoltre accompagnarsi ad ascessi, più o meno gravi, che tendono a guarire solo parzialmente con la terapia antibiotica e, solitamente, tendono a cronicizzare. Le necrosi sembrano interessare sopratutto l’osso mandibolare. La sospensione(4) del farmaco, ancorché possibile, non sembra influire sul decorso delle lesioni né sembra essere un efficace strumento di prevenzione (11). Tale aspetto si spiegherebbe con il fatto che il farmaco si fissa in maniera particolarmente elevata nelle zone di osso mineralizzato circostante gli osteoclasti con conseguente concentrazione nelle lacune ossee. |
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1) BPs caratterizzati dalla porzione bisfosfonica legata a catene alchiliche, tiofeniliche, alogeni (R’’) (I generazione)
2) NBPs caratterizzati dalla presenza di un gruppo basico nella catena laterale (R’’) (II e III generazione) R’ = H, Cl, OH: Determina l’affinità della molecola per il minerale osseo R’’ = determina l’attività biologica della molecola. |
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Le lesioni insorgono più frequentemente in sede post estrattiva o dopo manovre odontoiatriche chirurgiche invasive (chirurgia parodontale, chirurgia endodontica), ma sono peraltro descritte necrosi insorte spontaneamente (20-30%), a seguito di traumatismo protesico, o per infezioni di origine endodontica e parodontale. A scapito di un aspetto clinico importante con vaste aree di osso esposto, le immagini radiologiche sono poi molto variabili (Figg. 1-3): da un alveolo sede di estrazione che dopo il fisiologico periodo (4-6 mesi) non va incontro alla normale rigenerazione ossea, fino a più o meno ampi sequestri ossei, ad aree radiotrasparenti e radioaddensanti. |
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• I generazione (clodronato, etidronato)
– Poco potenti
– Poco tollerati
– Ridotta finestra terapeutica tra 1) l’inibizione del riassorbimento e 2) la compromissione della mineralizzazione dell’osso
• II generazione (pamidronato, alendronato)
– Buona potenza
– Eccellente tollerabilità
– Ampia finestra terapeutica (ovvero migliora 1 rispetto a 2)
– Molto usati in caso di ipercalcemia indotta da tumori, metastasi osteolitiche derivanti da cancro alla mammella o mieloma, morbo di Paget
• III generazione Zoledronato (Zometa)
– Aumento potenza
– Tollerabilità simile alla II generazione
– Migliore indice terapeutico |
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Gli studi più accreditati portano a pensare che la somministrazione elevata ed il periodo di assunzione prolungato possano essere i responsabili del danno collaterale. Al contrario la monosomministrazione e il quantitativo ridotto potrebbero non interferire. Al riguardo si può osservare il caso dell’assunzione di BF per veicolare il mezzo di contrasto radioattivo quando si esegue una scintigrafia ossea: normalmente si carica un flacone di bifosfonato da 34 mg con circa 160 millicurie di isotopo radioattivo. Il flacone così pronto è iniettato per endovenosa a circa 4-5 pazienti (fino a 8). Possiamo sommariamente calcolare che ad ogni paziente vengano veicolati un max di 8,5 mg di bifosfonato in monosomministrazione.
Possiamo confrontare con gli iter terapeutici per esempio per il trattamento dell’osteoporosi post-meno-pausale: per os: 1 cps/die da 400 mg per 30 gg. e sospensione per 60 gg.: da fare per più cicli per almeno un anno. Nella terapia parenterale si iniettano 200 mg. e.v. Ogni 3-4 settimane oppure 100 mg. i.m. Ogni 7-14 gg. sempre per almeno un anno. Nel caso del mieloma multiplo (7) la dose iniziale è di 200-300 mg die per e.v. Lenta per 3-8 gg. e fase di mantenimento con 1-6 cps. da 400 mg. per 3-4 settimane. Risulta evidente che forse, per i pazienti che si sottopongono ad una o due scintigrafie ossee, ci può essere una possibilità di trattamento odontoiatrico privo di rischi, se non devono ripetere nel tempo gli esami strumentali incriminati. |
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